Amphétamine

L’amphétamine est un agent adrénergique synthétique, un puissant stimulant du système nerveux central. La dextro-amphétamine, bien qu’elle puisse résulter de la séparation du mélange racémique (D-amphétamine et L-amphétamine) en ses deux configurations optiques possibles, et de l’extraction de celle correspondant à l’isomère optique dextrogyre, est le plus souvent le précurseur de la synthèse qui détermine si l’échantillon racémique ou l’isomère optique dextrogyre sera obtenu.

Le terme «amphétamines» (au pluriel) a au moins deux significations possibles. Le sens le plus étroit est utilisé pour désigner la triade amphétamine, dextroamphétamine et méthamphétamine. Le terme plus général fait également référence aux stimulants de type amphétamine (STA). Les STA constituent la famille pharmacologique des composés dont la structure chimique est analogue ou dérivée de la molécule d’amphétamine, dont les propriétés cliniques sont similaires et dont le degré d’activité pharmacologique (puissance) est comparable. Il s’agit de la signification la plus courante, et c’est celle qui sera utilisée dans cet article (sauf indication contraire). Elle inclut également les stimulants tels que le méthylphénidate (analogue structurel) et le dexméthylphénidate ; et les dérivés chimiques aux propriétés entactogènes, tels que la MDMA ; et les anorexigènes, tels que le phenproporex, le diéthylpropion (amfépramone), la phentermine, la benzphétamine, la phendimétrazine, ces derniers étant ceux dont la puissance relative est plus faible, dans le groupe des amphétamines.
L’amphétamine est utilisée à des fins thérapeutiques ainsi que comme drogue récréative ou pour améliorer les performances.

Histoire

L’amphétamine est un dérivé chimique de l’éphédrine, synthétisé pour la première fois en 1887 par le chimiste roumain Lazăr Edeleanu, qui a nommé le composé phénylisopropylamine. Les recherches préliminaires se sont concentrées sur les effets périphériques et ont révélé qu’il s’agissait d’une amine sympathomimétique dotée de propriétés bronchodilatatrices. Les effets sur le système nerveux central n’ont été signalés qu’en 1933. En 1919, la méthamphétamine a été synthétisée au Japon et en 1944, le méthylphénidate a été synthétisé dans les laboratoires de la société suisse-allemande Ciba-Geigy (ancêtre de Novartis).
L’utilisation médicale expérimentale des amphétamines a débuté dans les années 1920. Depuis, la drogue a été utilisée par les militaires de plusieurs pays, en particulier par l’armée de l’air, pour lutter contre la fatigue et accroître la vigilance des miliciens. En 1927, la capacité de l’amphétamine à augmenter la pression artérielle, à resserrer les vaisseaux sanguins et à dilater les petites bronches a conduit à sa commercialisation, et l’inhalateur Benzedrine a été mis sur le marché. Peu après, la dexamphétamine (Dexedrine) fait son apparition. En 1938, la méthamphétamine (Methedrine) est mise sur le marché et, en 1954, le méthylphénidate (Ritaline). Un rapport pharmaceutique de 1946 répertorie 39 troubles pour lesquels l’amphétamine est le traitement recommandé (Tyler, 1995). Les amphétamines seront utilisées à des fins aussi diverses que le traitement de la narcolepsie, de l’obésité, de la dépression, du TDAH chez les enfants et les adultes, le traitement des surdoses de sédatifs et même la réhabilitation des alcooliques et des toxicomanes.

L’amphétamine a été utilisée comme agent d’amélioration des performances, tant physiques (dopage sportif inaugural) qu’intellectuelles (dopage cognitif). La distribution indiscriminée du produit, associée à l’ignorance par le public de ses dangers potentiels et à l’absence d’un système de pharmacovigilance adéquat, a déclenché des phénomènes d’abus et d’accoutumance. En 1971, l’amphétamine a été placée sous contrôle international dans le cadre de la Convention internationale sur les substances psychotropes.
Il s’agit actuellement d’une substance contrôlée, mais accessible dans la plupart des pays. La part globale de la production d’amphétamine aux États-Unis a fortement augmenté au cours de la dernière décennie, passant de moins d’une demi-tonne en 1990 à plus de 9 tonnes en 2000. D’ici 2015, la DEA estime que ce chiffre passera à plus de 12 tonnes.

Profil pharmacologique

La molécule d’amphétamine est structurellement apparentée à l’éphédrine, un alcaloïde végétal. C’est l’éphédrine qui a été le substrat initialement utilisé comme réactif pour obtenir le nouveau composé. Comme l’éphédrine, l’amphétamine est également un agent ayant la propriété de mimer l’action de l’hormone adrénaline (analogue adrénergique) et d’activer le système nerveux sympathique, c’est-à-dire qu’il s’agit d’une amine sympathomimétique. Cependant, la seconde molécule est beaucoup plus efficace pour traverser la barrière hémato-encéphalique, ce qui explique sa capacité distincte à stimuler le système nerveux central. Cette dernière permet de la classer parmi les amines sympathomimétiques à action centrale.
L’enthousiasme suscité par la découverte de ce composé a conduit à sa manipulation chimique, et un grand nombre de variantes de la molécule ont été synthétisées. Ces initiatives ont été adoptées sans discernement par l’industrie pharmaceutique, qui a mis en circulation des agents présentant un potentiel toxique plus élevé, sans les avoir préalablement évalués de manière adéquate. Parmi ces agents dérivés des amphétamines figurent la phenmétrazine, la méthamphétamine et la paraméthoxyamphétamine (PMA). Un exemple de ces politiques est le Dexamyl, un composé qui a été largement commercialisé dans les années 1950 pour traiter la dépression et les troubles dits fonctionnels. Il s’agissait d’une formulation mixte à base de dextroamphétamine, un stimulant, et d’amibarbital, un dépresseur barbiturique. Il convient de noter que, jusque dans les années 1960, les systèmes de réglementation de la production, de la distribution et de la délivrance des médicaments étaient embryonnaires et que l’absence de contrôle a permis la prolifération rapide de nouvelles substances, ce qui, dans de nombreux cas, a entraîné un manque de confiance du grand public à l’égard de ces médicaments.
L’amphétamine est une phénéthylamine. Il s’agit d’une molécule chirale, dont la configuration optique peut se présenter sous la forme d’énantiomères actifs dextrogyres et lévogyres. L’amphétamine ou amphétamine racémique (d,l-amphétamine) est un mélange équimolaire des deux isomères optiques. La dexamfétamine (dextro-amphétamine) et la lévofétamine résultent de la séparation du composé en ses deux configurations optiques possibles. La lévoamphétamine a peu d’impact sur les effets cliniques de l’amphétamine. La dexamphétamine (l’isomère optique dexotrope de la molécule) est presque entièrement responsable de l’activité pharmacologique du composé.

Actuellement, la formulation la plus populaire est une préparation à base de sels mixtes d’amphétamine et de dextroamphétamine, connue sous le nom de marque Adderall, mais également commercialisée sous forme de générique. L’objectif de cette formulation est d’exploiter les différences pharmacocinétiques entre les différents composants, afin de favoriser un effet clinique plus stable et plus durable. L’Adderall est composé de 75 % d’amphétamine racémique et de 25 % de dexamphétamine, tous deux sous la forme de différents sels (saccharate, sulfate, chlorhydrate).
En clinique, l’amphétamine est administrée par voie orale et est bien absorbée, le début de l’action thérapeutique se produisant après 30 à 60 minutes. La demi-vie d’élimination est d’environ 10 heures. Les effets cliniques se prolongent pendant 6 à 8 heures. Ces valeurs se rapportent à l’administration orale, qui est la voie la plus indiquée, car elle est rarement associée à des schémas d’abus. L’amphétamine n’est pas métabolisée par les enzymes monoamine oxydase (MAO) ou catéchol-O-méthyl transférase (COMT) et seule une partie est métabolisée dans le foie. Entre 30 et 50 % de l’amphétamine sous forme active est excrétée par les reins et, en raison de la nature basique de la molécule, cette excrétion pourrait être augmentée en acidifiant l’urine.

L’amphétamine est un agoniste indirect des récepteurs présynaptiques de la noradrénaline (NA) et de la dopamine (DA) dans le système nerveux central. L’amphétamine se lie à ces récepteurs et les active, induisant la libération des neurotransmetteurs de réserve logés dans les vésicules des terminaisons nerveuses en convertissant les transporteurs moléculaires respectifs en canaux ouverts. Il a également une action agoniste sérotoninergique, bien que relativement plus faible.

Comme le méthylphénidate, l’amphétamine empêche également les transporteurs de monoamines de recapturer la DA et la NA dans l’espace synaptique en inhibant la recapture, ce qui entraîne une augmentation des niveaux extracellulaires de DA et de NA. La puissance de l’amphétamine pour bloquer ces molécules transporteuses est inférieure à celle du méthylphénidate.
Ces effets combinés augmentent rapidement les concentrations des neurotransmetteurs respectifs dans l’espace synaptique, favorisant la transmission de l’influx nerveux dans les réseaux neuronaux dopaminergiques et noradrénergiques.

Action thérapeutique

L’amphétamine stimule le système nerveux central en améliorant l’état d’éveil et en augmentant la vigilance et la concentration. Elle favorise les fonctions cognitives de base telles que l’attention et la mémoire (en particulier la mémoire de travail) et a des effets sur les fonctions exécutives. Elle produit des effets de renforcement en associant certains comportements à des émotions agréables (récompense). Au niveau comportemental, il renforce les systèmes impliqués dans la régulation des réponses à des émotions spécifiques ; il réduit les niveaux d’impulsivité (self-control) ; dans le cas particulier de l’obésité, il a été utilisé en raison de son action sur les centres hypothalamiques qui régulent l’appétit.
Enfin, c’est un agent activateur du système nerveux sympathique, avec des effets adrénergiques périphériques, qui se traduisent par une augmentation du niveau d’activité motrice, de la résistance à la fatigue, de l’activité cardiorespiratoire et, en particulier, des processus métaboliques alimentaires thermogéniques de l’organisme, conduisant à une oxydation accrue des réserves de graisses.
L’amphétamine a été utilisée pour traiter un large éventail de troubles. Un cas représentatif de ceux qui sont tombés en désuétude est son application en tant que bronchodilatateur puissant, qui l’a initialement catapulté sur le marché. L’amphétamine s’est révélée très efficace dans le traitement de l’asthme et du rhume des foins. Depuis lors, cependant, des agents ayant une action plus sélective sur les récepteurs adrénergiques bêta-2, qui sont impliqués dans l’activation respiratoire, ont été synthétisés.

Ces nouveaux agents ne sont pas nécessairement plus puissants. Ils n’étaient pas non plus plus plus sûrs. En revanche, la capacité d’agir spécifiquement sur les symptômes cibles de la thérapeutique sans affecter d’autres fonctions a fait la différence entre les nouveaux médicaments anti-asthmatiques, ce qui a conduit à l’abandon de l’amphétamine pour ces pathologies. Dans ces cas, comme dans beaucoup d’autres, l’efficacité et la sécurité de l’amphétamine n’ont généralement pas été contestées. La raison pour laquelle l’amphétamine n’a pas été incluse dans certains protocoles cliniques était basée sur l’obsolescence relative de l’amphétamine par rapport à des agents plus récents pour traiter des conditions spécifiques.



L’amphétamine est actuellement indiquée principalement pour le traitement du trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité chez les enfants (à partir de 3 ans) et les adultes, et de la narcolepsie. Elle est également indiquée pour le traitement de l’obésité (option de seconde ligne) et de la dépression réfractaire (résistante aux traitements conventionnels).

Perspective

En raison de l’efficacité clinique prouvée de l’amphétamine et de son importance économique croissante en tant que produit pharmaceutique, des stratégies innovantes sont développées pour minimiser les effets secondaires et les risques associés aux formulations traditionnelles.

La présentation classique de cette substance, connue sous le nom de marque Benzedrine depuis les années 1930, a été évincée du marché par des formulations plus modernes. C’est le cas de l’Adderall. L’Adderall XR, une préparation à libération contrôlée, a été lancée récemment. Le fait est que le Canada a dû mener des essais cliniques adéquats (contrôlés, randomisés, en double aveugle) pour démontrer un profil de sécurité et d’efficacité plausible. De tels essais n’avaient jamais été réalisés pour cette substance, car son utilisation a commencé à une époque où les mécanismes réglementaires d’approbation des médicaments n’étaient pas encore en place. Une fois ces études approuvées par les agences de santé américaines et canadiennes, la recherche a progressé et les premières études adéquates à long terme ont été menées à bien en 2004 et 2005. Adderall XR est donc le seul stimulant approuvé par la FDA pour une utilisation chez les enfants à partir de l’âge de 3 ans. Il est également le seul à disposer d’une indication validée pour le traitement du TDAH chez l’adulte.
Le composé NRP104 ou lisdexamfetamine (Vyvanse 30 mg), actuellement utilisé comme traitement du TDAH, a fait l’objet d’une conception moléculaire ambitieuse. Il s’agit d’une substance développée par Shire Pharmaceuticals. En particulier, le NRP104 est lui-même une substance sans effets cliniquement pertinents. Il s’agit toutefois d’un promédicament qui, une fois ingéré, est métabolisé par l’organisme ; le fait pertinent est que, dans le foie humain, cette substance réagit chimiquement en donnant lieu à une synthèse endogène d’amphétamine. L’amphétamine, qui émerge en tant que métabolite actif du NRP104, est celle qui produira les effets thérapeutiques souhaités. L’un des principaux avantages de ce système est qu’une seule administration de la molécule mère garantirait une libération continue et stable d’amphétamine tout au long de la journée, réduisant ainsi le risque d’abus. Le laboratoire vise à faire un jour de ce médicament, contrairement à l’amphétamine, soit une substance non contrôlée, soit un statut juridique qui le rende facilement accessible pour une distribution à grande échelle sur le marché.

Usages et abus

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