La coagulation est le processus par lequel le sang perd sa liquidité, se transforme en gel et forme un caillot. Ce processus peut conduire à l’hémostase, c’est-à-dire à l’arrêt de la perte de sang d’un vaisseau endommagé, suivi de sa réparation. Le mécanisme de coagulation implique l’activation, l’adhésion et l’agrégation des plaquettes, ainsi que le dépôt et la maturation de la fibrine. Les troubles de la coagulation sont des états pathologiques qui peuvent entraîner des saignements spontanés, la formation d’hématomes ou une coagulation obstructive (thrombose).
Le mécanisme de la coagulation est fortement conservé dans les différentes espèces biologiques ; chez tous les mammifères, la coagulation implique des facteurs cellulaires (plaquettes) et des facteurs protéiques (facteurs de coagulation). Le système a été largement étudié chez l’homme, où il est le mieux compris.
La coagulation commence presque instantanément après qu’une blessure ait endommagé l’endothélium d’un vaisseau sanguin. L’exposition du sang à l’espace situé sous l’endothélium déclenche deux processus : des changements dans les plaquettes et l’exposition du facteur tissulaire sous-endothélial au facteur VII plasmatique, ce qui conduit finalement à la formation de fibrine. Les plaquettes forment immédiatement un bouchon sur le site de la lésion ; ce processus est appelé hémostase primaire. L’hémostase secondaire se produit simultanément ; les facteurs de coagulation protéiques autres que le facteur VII réagissent dans une cascade complexe de réactions enzymatiques pour former des fibres de fibrine, qui renforcent le bouchon plaquettaire.
Physiologie
Lorsque l’endothélium est endommagé, le collagène sous-jacent, normalement isolé, est exposé aux plaquettes circulantes, qui se lient directement au collagène par l’intermédiaire de récepteurs de surface spécifiques du collagène (glycoprotéine Ia/IIa). Cette adhésion est encore renforcée par le facteur von Willebrand (vWF), qui est libéré par l’endothélium et les plaquettes. Le VWF forme des liens supplémentaires entre les glycoprotéines plaquettaires Ib/iX/V et les fibrilles de collagène. Cette localisation des plaquettes dans la matrice extracellulaire favorise les interactions entre le collagène et la glycoprotéine VI des plaquettes. La liaison du collagène à la glycoprotéine VI déclenche une cascade de signalisation qui aboutit à l’activation des intégrines plaquettaires. Les intégrines activées assurent une forte liaison des plaquettes à la matrice extracellulaire. Ce processus attache les plaquettes au site de la blessure.
Les plaquettes activées libèrent le contenu de leurs granules dans le plasma sanguin. Les granules contiennent de l’ADP, de la sérotonine, du facteur d’activation plaquettaire (PAF), du facteur de von Willebrand, du facteur plaquettaire 5 et du thromboxane A2 (TXA2), qui activent à leur tour d’autres plaquettes. Le contenu des granules active une cascade de signalisation initiée par un récepteur protéique couplé à une protéine Gq, conduisant à une augmentation de la concentration de calcium dans le cytosol des plaquettes. Le calcium active une protéine kinase C qui, à son tour, active la phospholipase A2 (PLA2). La PLA2 modifie ensuite la glycoprotéine IIb/IIIa (une intégrine membranaire) en augmentant son affinité pour le fibrinogène. Les plaquettes activées changent leur forme sphérique en une forme stellaire, et le fibrinogène forme des liaisons croisées avec la glycoprotéine IIb/IIIa, ce qui contribue à l’agrégation des plaquettes adjacentes (complétant ainsi l’hémostase primaire).
Le processus de coagulation implique toute une série de réactions enzymatiques enchaînées de telle sorte qu’elles agissent comme une avalanche, s’amplifiant à chaque étape : une paire de molécules initiatrices active un nombre légèrement plus important d’autres molécules, qui à leur tour activent un nombre encore plus important d’autres molécules, et ainsi de suite. Dans ces réactions, un zymogène (précurseur inactif d’enzyme) et son cofacteur glycoprotéique sont activés pour devenir des composants actifs qui catalysent ensuite la réaction suivante dans la cascade, une enzyme active « coupe » une partie de la protéine inactive suivante dans la cascade, l’activant, ce qui aboutit à la formation de la fibrine réticulée.
Plus de 12 protéines, des ions Ca2+ et certains phospholipides de la membrane cellulaire sont impliqués dans cette série de réactions.
Chacun de ces composés impliqués dans la cascade de la coagulation est appelé « facteur » et est généralement désigné par un chiffre romain choisi en fonction de l’ordre dans lequel ils ont été découverts et par un a minuscule pour indiquer la forme active.
Sept des facteurs de coagulation (préaccelerine – facteur V, prothrombine – facteur II, proconvertine – facteur VII, facteur antihémophilique bêta – facteur IX, facteur Stuart – facteur X, thromboplastine plasmatique – facteur XI et facteur de Hageman – facteur XII) sont des zymogènes synthétisés dans le foie, c’est-à-dire des proenzymes qui, lorsqu’ils circulent dans le plasma, n’ont normalement pas d’activité catalytique significative, mais qui peuvent être convertis en enzymes actives lorsque certaines liaisons peptidiques de leurs molécules sont hydrolysées.
La plupart des facteurs de coagulation sont des protéases à sérine qui agissent en coupant les proenzymes en aval de la cascade, les activant. Il existe cependant quelques exceptions. Par exemple, le FVIII et le FV sont des glycoprotéines, et le facteur XIII est une transglutaminase.
Certains facteurs de coagulation nécessitent la vitamine K lors de leur synthèse dans le foie pour devenir biologiquement actifs, notamment les facteurs II (prothrombine), VII (proconvertine), IX (bêta antihémophilique) et X (Stuart).
Chaque réaction de ces voies aboutit à l’assemblage d’un complexe composé d’une enzyme (facteur de coagulation activé), d’un substrat (proenzyme d’un facteur de coagulation) et d’un cofacteur qui agit pour permettre la réaction.
Ces composants sont généralement assemblés sur une surface phospholipidique et sont maintenus ensemble par des ponts formés par les ions Ca2+. Par conséquent, la réaction en cascade a tendance à se produire à un endroit où cet assemblage peut avoir lieu, par exemple à la surface des plaquettes activées.
La cascade de la coagulation est classiquement divisée pour l’étude en trois voies : la voie d’activation du contact (également appelée voie intrinsèque), la voie du facteur tissulaire (également appelée voie extrinsèque) et la voie commune.
Les voies d’activation du facteur de contact et du facteur tissulaire sont les voies d’initiation de la cascade, tandis que la voie commune est le point de convergence des deux autres voies, conduisant à la conversion du fibrinogène en fibrine. Les voies intrinsèque et extrinsèque conduisent toutes deux à la conversion du facteur X en Xa (la lettre « a » en indice signifie « activé »), ce qui déclenche la voie commune.
Cette division est quelque peu arbitraire et est davantage liée aux lacunes des techniques utilisées à l’époque pour élucider les mécanismes impliqués qu’à ce qui se passe réellement dans une lésion vasculaire, car dans ce dernier cas, il existe plusieurs interrelations entre les voies d’initiation. On pensait autrefois que les deux voies de la cascade de la coagulation étaient d’importance égale, mais on sait aujourd’hui que la principale voie d’initiation de la coagulation sanguine est la voie du facteur tissulaire (extrinsèque).
Elle a reçu ce nom parce qu’il a été possible de constater très tôt que le déclenchement de cette voie nécessitait des facteurs extérieurs au sang.
Lorsque le sang entre en contact avec des tissus lésés ou se mélange à des extraits de tissus, le facteur Xa est très rapidement généré. Dans ce cas, l’activation de la proenzyme X est médiée par un complexe composé du facteur VII, du Ca2+ et du facteur tissulaire (ce complexe facteur tissulaire-phospholipide était autrefois connu sous le nom de thromboplastine).
Le facteur tissulaire est une lipoprotéine synthétisée dans l’endothélium des vaisseaux sanguins de tous les tissus, bien qu’il soit particulièrement abondant dans les poumons, le cerveau et le placenta. Le facteur tissulaire est normalement « séquestré » dans les cellules endothéliales et est sécrété en réponse à une blessure, ou sous l’effet de certaines cytokines telles que le facteur de nécrose tumorale (TNF), l’interleukine 1 (IL-1), ou par des endotoxines bactériennes.
La voie extrinsèque est très rapide, elle ne prend que quelques secondes et comporte deux étapes, alors que la voie intrinsèque prend plusieurs minutes.
Le rôle principal de la voie du facteur tissulaire est de générer une « poussée de thrombine », un processus par lequel la thrombine, le constituant le plus important de la cascade de la coagulation en termes de rôles dans les voies de rétroaction qu’elle joue, est rapidement libérée. Le FVIIa circule à une concentration beaucoup plus élevée que tout autre facteur de coagulation activé. Le processus comprend les étapes suivantes.
Il est ainsi nommé parce que l’on pensait autrefois que le sang était capable de coaguler « intrinsèquement » par cette voie sans l’aide de facteurs externes. On sait aujourd’hui que ce n’est pas tout à fait le cas. En fait, c’est la voie extrinsèque qui initie le processus et la voie intrinsèque sert de mécanisme d’amplification et de filet de sécurité pour le processus hémostatique, et semble jouer un rôle dans les mécanismes inflammatoires et l’immunité innée.
Le processus de coagulation dans cette voie est déclenché lorsque le sang entre en contact avec une surface « étrangère », c’est-à-dire autre que l’endothélium vasculaire. En cas de lésion vasculaire, la membrane basale de l’endothélium ou les fibres de collagène du tissu conjonctif constituent le point de départ. En général, les surfaces polyanioniques (chargées négativement) peuvent jouer le même rôle, soit des matériaux organiques comme la cellulose, soit des matériaux non organiques comme le verre, le kaolin ou certaines résines peuvent servir de déclencheurs à la réaction.
In vivo, la voie d’activation par contact commence par la formation du complexe primaire sur le collagène, impliquant le quininogène de haut poids moléculaire (HMWK), la prékallikréine et le FXII (facteur de Hageman). Cette étape ne nécessite pas d’ions calcium. Les quatre facteurs s’adsorbent sur la surface chargée négativement, formant le complexe d’amorce ou d’initiation. Parmi ces facteurs, le facteur XII fonctionne comme un véritable initiateur, car bien qu’il soit une proenzyme, il possède une petite quantité d’activité catalytique suffisante pour activer la prékallikréine, en la convertissant en kallikréine. Deuxièmement, la kallikréine agit de manière catalytique sur le facteur XII pour le convertir en XIIa, une enzyme beaucoup plus active. L’activité catalytique de la kallikréine est renforcée par la HMWK. En conséquence, la prékallikréine est convertie en kallikréine et le FXII est activé en FXIIa. Le FXIIa convertit à son tour le FXI en FXIa. Le facteur XIa active le FIX qui, avec son cofacteur (FVIIIa), forme le complexe tenase, lequel active finalement le FX en FXa.
Le rôle mineur joué par la voie d’activation de contact in vivo dans l’initiation de la formation du caillot est mis en évidence par le fait que les patients présentant des déficiences sévères des facteurs de contact (FXII, HMWK et prékallikréine) n’ont pas de troubles de la coagulation. Il semble plutôt que la voie d’activation du contact soit davantage impliquée dans le processus d’inflammation et d’immunité innée ; cependant, l’interférence avec cette voie peut conférer une protection contre la thrombose sans augmentation significative du risque d’hémorragie.
Au point où le facteur X est activé, les deux voies convergent dans ce qu’on appelle la voie commune. La voie commune se termine par la conversion du fibrinogène en fibrine et la réticulation ultérieure de la fibrine, ce qui stabilise le caillot.
Elle comporte globalement deux étapes : premièrement, le FXa agit sur la prothrombine en la transformant en thrombine ; deuxièmement, la thrombine active agit sur le fibrinogène en le transformant en fibrine, et sur le facteur XIII en le transformant en FXIIIa. La fibrine se polymérise spontanément en formant des liaisons électrostatiques laxistes et des ponts hydrogène entre ses monomères. Le FXIIIa stabilise le caillot en générant des liaisons covalentes entre les monomères de fibrine.
La thrombine (également appelée facteur IIa) est une protéase générée par le clivage de la chaîne protéique de la proenzyme prothrombine (facteur II), une glycoprotéine composée de 582 acides aminés et de 12 ponts disulfures intracatalytiques.
La thrombine est activée après que la protéase FXa a hydrolysé deux liaisons peptidiques de la prothrombine. La FXa clive d’abord un fragment de 32 KDa de la région N-terminale de la chaîne en le clivant au niveau d’une liaison arginine-thréonine. Ensuite, elle clive une liaison entre une arginine et une isoleucine ; cependant, les deux derniers fragments restent liés par un pont disulfure. La thrombine est une sérine protéase similaire à la trypsine, mais beaucoup plus sélective. Dans ses substrats, elle attaque presque exclusivement les liaisons arginine avec un acide aminé chargé positivement. La conversion de la prothrombine en thrombine par le facteur Xa est fortement accélérée par la formation d’un complexe avec le facteur Va et le Ca2+ à la surface des membranes plaquettaires (phospholipides membranaires). Le facteur Xa et la prothrombine s’adsorbent sur la membrane en utilisant les ions Ca2+ comme ponts. Le facteur Va se lie à la prothrombine, ce qui accélère la réaction. Le facteur Va est produit par l’action de la thrombine sur le facteur V dans un exemple clair de réaction qui s’accélère au fur et à mesure qu’elle progresse (réaction auto-accélérée).
Le fibrinogène (facteur I) est une glycoprotéine composée de six chaînes polypeptidiques : deux A-alpha, deux B-beta et deux gamma, reliées entre elles par des ponts disulfures. Il s’agit d’une molécule symétrique allongée, constituée de trois domaines globulaires reliés par des segments fibrillaires. Chaque moitié de la molécule est constituée de trois chaînes (A-alpha, B-bêta et gamma) qui s’enroulent en une triple hélice très compacte dans les secteurs fibrillaires. Les extrémités aminées des six chaînes se rejoignent dans le domaine globulaire central. De façon apparemment curieuse, les extrémités N-terminales des chaînes A-alpha et B-bêta émergent du domaine globulaire central en tant qu’extrémités libres. Ces chaînes sont très riches en aspartate et en glutamate, et les chaînes B-bêta ont des résidus tyrosine-O-sulfate formés post-traductionnellement dans cette région. Ces résidus, qui ont une forte tendance à acquérir une charge négative, contribuent à former une région centrale à très forte densité de charge. Cette région centrale électronégative est responsable de la répulsion entre les molécules de fibrine qui les maintient en solution.
La thrombine attaque les liaisons arginine-glycine présentes dans ces « extrémités libres », clivant quatre peptides : deux segments A de 18 acides aminés chacun (provenant des chaînes A-alpha), et deux segments B de 20 acides aminés (provenant des chaînes B-bêta). Ces peptides sont souvent appelés « fibrinopeptides ». Le reste de la molécule est un monomère de fibrine de composition α2β2γ2. Lorsque les fibrinopeptides sont retirés, les forces de répulsion intermoléculaires disparaissent et les monomères de fibrine ont tendance à s’agglutiner spontanément pour former des associations très ordonnées. Les monomères sont disposés l’un après l’autre, tête à tête, sous la forme de longs brins. Ces brins forment à leur tour des faisceaux, s’associant à d’autres brins de telle sorte que la région centrale des monomères de fibrine de l’un est entourée par les têtes des monomères de fibrine des autres. Cet appariement est rendu possible par des interactions électrostatiques et des ponts d’hydrogène entre les régions centrales des monomères de l’un et les têtes globulaires des autres.
Les faisceaux parallèles de fibrine polymérisée forment une association lâche, en équilibre avec la forme monomérique de la molécule ; il leur serait donc impossible de remplir leur rôle de formation d’un caillot stable sans renforcer cette structure par des liaisons covalentes entre brins voisins. La formation de ces « ponts » covalents entre brins est catalysée par le facteur XIIIa (une transglutaminase) (facteur XIII). Le FXIII catalyse la formation de liaisons amides entre les résidus glutamine et lysine des brins voisins. La réaction libère de l’ammoniac sous forme d’ions ammonium (NH4+).
Cette enzyme est formée à partir du facteur XIII par l’action de la thrombine.
La division de la cascade de la coagulation en deux voies est essentiellement artificielle et trouve son origine dans les tests de laboratoire qui étaient auparavant utilisés pour l’étudier. Il existe aujourd’hui des tests permettant d’évaluer séparément ces voies, en mesurant le temps nécessaire à la formation d’un caillot après que la cascade a été initiée par le contact avec une surface en verre (voie intrinsèque), ou par la thromboplastine (mélange de facteur tissulaire et de phospholipides). Cependant, in vivo, la thrombine est présente dès le début du processus hémostatique, à partir du moment où les plaquettes commencent à former le bouchon primaire. La thrombine a plusieurs fonctions, elle est non seulement responsable de la transformation du fibrinogène en fibrine, mais elle est aussi le plus important activateur plaquettaire et surtout elle active les facteurs VIII et V et leur inhibiteur, la protéine C (en présence de thrombomoduline) ; elle active également le facteur XIII qui forme des liaisons covalentes entre les polymères de fibrine formés à partir des monomères activés.
Après activation par la voie du facteur de contact ou du facteur tissulaire, la cascade de la coagulation reste dans un état prothrombotique causé par l’activation continue du FVIII et du FIX pour former le complexe ténase, jusqu’à ce qu’elle soit régulée à la baisse par l’action des voies anticoagulantes.
Plusieurs substances sont nécessaires au bon fonctionnement de la cascade de la coagulation :
La cascade de la coagulation étant constituée d’une série de réactions qui s’amplifient et s’accélèrent à chaque étape, il est logique qu’il existe un mécanisme de régulation, un « frein » à la réaction en chaîne qui, si elle progresse sans contrôle en quelques minutes, peut conduire à une occlusion vasculaire massive (CIVD).
Plusieurs mécanismes sont impliqués dans la régulation de la cascade de réactions, maintenant sous contrôle l’activation des plaquettes et la cascade de la coagulation. Des anomalies dans ces mécanismes peuvent entraîner une tendance accrue à la thrombose :
D’autres anti-protéases sanguines exercent également une action anticoagulante, bien que moins puissante, comme l’alpha2-macroglobuline et l’alpha1-antitrypsine.
Une fois le caillot établi, la réparation des tissus affectés commence avec le processus de cicatrisation. Pour ce faire, le caillot est colonisé par des cellules qui formeront de nouveaux tissus et, au cours de ce processus, il est dégradé. La dégradation de la fibrine (fibrinolyse), le principal composant du caillot, est catalysée par l’enzyme plasmine, une sérine protéase qui attaque les liaisons peptidiques dans la région en triple hélice des monomères de fibrine, et est régulée par divers activateurs et inhibiteurs.
La plasmine est générée à partir du plasminogène, un précurseur inactif ; elle est activée par des facteurs intrinsèques (issus de la cascade de la coagulation) et extrinsèques, dont le plus important est produit par l’endothélium vasculaire. Il est appelé « activateur tissulaire du plasminogène » (t-PA). Le gène de ce facteur a été cloné et la protéine produite peut maintenant être obtenue par la technologie de l’ADN recombinant.
Ce facteur est souvent utilisé en clinique pour favoriser la dissolution des thrombus.
Le système de coagulation chevauche le système immunitaire. Le mécanisme de coagulation peut physiquement piéger les microbes invasifs dans les caillots sanguins. En outre, certains produits de la coagulation peuvent contribuer à l’action du système immunitaire par leur capacité à augmenter la perméabilité vasculaire et à agir comme agents chimiotactiques pour les cellules phagocytaires. En outre, certains produits du processus de coagulation sont directement antimicrobiens. Par exemple, la bêta-lysine, un acide aminé produit par les plaquettes pendant la coagulation, peut provoquer la lyse de nombreuses bactéries Gram-positives en agissant comme un détergent cationique. De nombreuses protéines inflammatoires de phase aiguë sont impliquées dans le système de coagulation. En outre, de nombreuses bactéries pathogènes peuvent sécréter des agents qui perturbent le système de coagulation, par exemple la coagulase et la streptokinase.
Évaluation
De nombreux tests sont utilisés pour évaluer la fonction du système de coagulation.
La voie d’activation de contact (intrinsèque) peut être initiée par l’activation des facteurs de contact plasmatiques et peut être évaluée par le test du temps de thromboplastine partielle (aPPT).
La voie du facteur tissulaire (extrinsèque) est initiée par la libération du facteur tissulaire (une lipoprotéine cellulaire spécifique) et peut être évaluée par le dosage du temps de prothrombine. Les résultats du temps de Quick peuvent souvent être exprimés sous forme d’indice (valeur INR) afin de contrôler le dosage des anticoagulants oraux tels que la warfarine.
Le test de dépistage qualitatif et quantitatif du fibrinogène est le temps de coagulation de la thrombine (TCT). La mesure de la quantité exacte de fibrinogène présente dans le plasma est généralement effectuée par la méthode de Clauss. De nombreux autoanalyseurs sont capables de mesurer un taux de fibrinogène dérivé du graphique du temps de coagulation de la prothrombine.
Si un facteur de coagulation fait partie d’une seule des voies de coagulation, facteur de contact ou facteur tissulaire, une déficience de ce facteur n’affectera qu’un seul des dosages spécifiques. Ainsi, par exemple, l’hémophilie A, qui est un déficit en facteur VIII, lequel fait partie de la voie d’activation de contact, se traduit par un TPPa anormalement prolongé, mais un TP normal. Les exceptions sont les facteurs impliqués dans la voie finale (prothrombine, fibrinogène et FX), certains variants de FX peuvent en fait être déterminés par certains tests du TCA ou du TP.
En cas d’anomalie du temps de Quick ou du temps de céphaline, d’autres tests doivent être effectués pour déterminer le facteur altéré (s’il y en a un).
Les déficiences en fibrinogène (qualitatives ou quantitatives) affectent tous les tests de dépistage.
Rôle dans la maladie
Les troubles de la coagulation peuvent provoquer des hémorragies ou des thromboses, et parfois les deux, selon la nature du trouble.
Les troubles plaquettaires peuvent être congénitaux ou acquis. Certaines pathologies congénitales sont par exemple la thrombasthénie de Glanzmann, le syndrome de Bernard-Soulier (anomalie du complexe de la glycoprotéine Ib-IX-V), le syndrome des plaquettes grises (déficit en granules alpha) et le déficit en granules denses. La plupart de ces maladies sont rares. La plupart des pathologies plaquettaires congénitales prédisposent aux hémorragies. La maladie de Von Willebrand, due à un déficit ou à une fonction anormale du facteur von Willebrand, présente un profil hémorragique similaire ; les formes légères sont relativement courantes.
Une diminution du nombre de plaquettes peut être due à plusieurs causes, notamment une production insuffisante (par ex. dans le syndrome myélodysplasique ou d’autres maladies de la moelle osseuse), la destruction à médiation immunitaire (purpura thrombocytopénique immunitaire/ITP) ou la consommation, due à diverses causes (purpura thrombocytopénique thrombotique/PTT), syndrome hémolytique et urémique (SHU), hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN), coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), thrombocytopénie induite par l’héparine (TIH). La plupart des pathologies de la consommation entraînent une activation des plaquettes et certaines sont associées à une thrombose.
Les troubles de la coagulation les plus connus sont les hémophilies. Il existe trois formes principales d’hémophilie : l’hémophilie A (déficit en facteur VIII), l’hémophilie B (déficit en facteur IX ou « maladie de Noël ») et l’hémophilie C, qui est un déficit en facteur XI avec une légère tendance hémorragique. L’hémophilie A et B sont des maladies génétiques récessives liées au chromosome X, tandis que l’hémophilie C est une maladie autosomique récessive beaucoup plus rare, que l’on rencontre le plus souvent chez les juifs ashkénazes.
La maladie de von Willebrand (qui se comporte davantage comme un trouble plaquettaire, sauf dans les cas graves) est la cause héréditaire la plus fréquente de troubles de la coagulation et a été caractérisée comme une maladie autosomique dominante et récessive. Cette maladie se caractérise par un défaut du facteur von Willebrand (vWF), qui assure la liaison de la glycoprotéine Ib (GPIb) au collagène. Cette liaison contribue à l’activation des plaquettes et à la formation du bouchon primaire.
Le syndrome de Bernard-Soulier est un défaut ou une déficience de la GPIb. Dans ce syndrome, la GPIb, c’est-à-dire le récepteur du vWF, ne fonctionne pas comme elle le devrait, ce qui entraîne un échec de la formation du bouchon primaire (hémostase primaire) et une tendance accrue aux saignements. Il s’agit d’une maladie à transmission autosomique récessive.
La thrombasthénie de Glanzmann et Naegeli est une maladie extrêmement rare. Elle se caractérise par un défaut du complexe récepteur du fibrinogène GPIIb/IIIa. Lorsque le récepteur GPIIB/IIIa est dysfonctionnel, le fibrinogène ne peut pas se lier aux plaquettes, ce qui inhibe l’hémostase primaire. Il s’agit d’une maladie autosomique récessive.
En cas d’insuffisance hépatique (aiguë ou chronique), la production de facteurs de coagulation dans le foie est insuffisante, ce qui peut augmenter le risque de saignement.
Une carence en vitamine K peut également contribuer aux troubles de la coagulation, car la maturation des facteurs de coagulation nécessite de la vitamine K.
La thrombose est le développement pathologique de caillots sanguins. Ces caillots peuvent grossir, se fragmenter, se détacher et devenir mobiles, provoquant un embole qui obstrue le vaisseau dans lequel il se développe. Une embolie se produit lorsque le thrombus devient mobile et migre vers une autre partie du corps, perturbant la circulation et entravant ainsi le fonctionnement de l’organe en aval de l’occlusion. Cela provoque une ischémie et conduit souvent à une nécrose tissulaire ischémique. La plupart des cas de thrombose veineuse sont dus à des états ou conditions acquis (âge avancé, chirurgie, cancer, immobilité, syndrome des antiphospholipides), mais dans certains cas, ils peuvent être dus à des thrombophilies héréditaires, par exemple au facteur V Leiden et à plusieurs autres déficiences et variantes génétiques.
Des mutations du facteur XII ont été associées à des temps de coagulation prolongés et éventuellement à une tendance à la thrombophlébite. D’autres mutations ont été associées à une forme rare d’angioedème héréditaire (type III).
Pharmacologie
L’utilisation de produits chimiques absorbants, tels que les zéolithes, et d’autres agents hémostatiques est assez courante pour le scellement rapide des plaies graves (comme par exemple dans les hémorragies traumatiques secondaires à des blessures par balle). La thrombine et la fibrine sont également utilisées en chirurgie pour traiter les hémorragies et les anévrismes thrombosés.
La desmopressine est souvent utilisée pour améliorer la fonction plaquettaire en activant le récepteur 1A (récepteur 1A de l’arginine vasopressine).
Les facteurs de coagulation concentrés sont utilisés pour traiter l’hémophilie et sont également utilisés pour inverser les effets de certains médicaments anticoagulants et pour traiter les hémorragies chez les patients ayant une faible synthèse de facteurs ou une consommation excessive de facteurs. D’autres produits utilisés pour favoriser la coagulation comprennent le concentré de complexe prothrombique, le plasma frais congelé et le cryoprécipité. Un produit de plus en plus populaire est le facteur VII humain recombinant, utilisé pour traiter les hémorragies majeures.
L’acide tranexamique et l’acide aminocaproïque inhibent la fibrinolyse, ce qui entraîne une diminution du taux de saignement. Avant sa mise au point, l’aprotinine était utilisée dans certaines formes de chirurgie lourde, afin de réduire le risque d’hémorragie et la nécessité de recourir à des dérivés sanguins.
Un anticoagulant est, comme son nom l’indique, une substance chimique qui ralentit ou empêche la coagulation du sang. Il existe différents types d’anticoagulants qui agissent en entravant ou en empêchant certaines des étapes de la cascade de coagulation. Au sens strict, ce groupe de substances est défini comme des « médicaments qui empêchent la coagulation ou l’agrégation des plaquettes ». Les anticoagulants et les antiplaquettaires font partie des médicaments les plus couramment prescrits. Les antiplaquettaires comprennent par exemple l’aspirine, le dipyridamole, la ticlopidine, le clopidogrel, le ticagrelor et le prasugrel ; cette famille d’inhibiteurs de la glycoprotéine IIb/IIIa est utilisée lors de l’angioplastie.
Parmi les médicaments anticoagulants, la warfarine et les composés apparentés de la famille des coumarines ainsi que l’héparine sont les plus utilisés. La warfarine et la coumarine affectent la maturation des facteurs de coagulation dépendants de la vitamine K (II, VII, IX et X), ainsi que les protéines C et S, tandis que l’héparine et les composés apparentés augmentent l’action de l’antithrombine sur la thrombine et le facteur Xa. Une nouvelle classe de médicaments, les inhibiteurs directs de la thrombine (certains sont déjà utilisés en clinique, comme la lépirudine), est actuellement utilisée et en cours de développement. D’autres composés de faible poids moléculaire qui interfèrent directement avec l’action enzymatique de certains facteurs de coagulation sont également en cours de développement (par exemple, le rivaroxaban, le dabigatran, l’apixaban).
Il s’agit d’un groupe de composés chimiques destinés à empêcher le sang de coaguler une fois qu’il a été éliminé de l’organisme. La plupart de ces composés agissent comme des agents chélateurs du calcium, empêchant ainsi l’action des facteurs de coagulation dépendant du calcium et bloquant la cascade de coagulation presque dès le début.
Histoire
Des théories sur le mécanisme de la coagulation existent depuis l’Antiquité. Le physiologiste Johannes Müller (1801-1858) a décrit la fibrine, la substance qui forme les thrombus. Son précurseur soluble, le fibrinogène, a été nommé plus tard par Rudolf Virchow (1821-1902) et isolé chimiquement par Prosper Sylvain Denis (1799-1863). Le physiologiste Alexander Schmidt a suggéré que la conversion du fibrinogène en fibrine est le résultat d’un processus enzymatique, et a étiqueté l’enzyme hypothétique « thrombine » et son précurseur « prothrombine ». Nicolas Maurice Arthus a découvert en 1890 que le calcium était essentiel à la coagulation. Les plaquettes ont été identifiées en 1865, et leur fonction a été élucidée par Giulio Bizzozero en 1882.
La théorie selon laquelle la thrombine est générée par la présence de facteurs tissulaires a été consolidée par Paul Morawitz en 1905. À cette époque, on savait déjà que la thrombokinase/thromboplastine (facteur III) est libérée par les tissus endommagés, réagit avec la prothrombine (II) qui, avec le calcium (IV), forme la thrombine qui, à son tour, transforme le fibrinogène en fibrine (I).
Les autres facteurs biochimiques impliqués dans la cascade de la coagulation ont pour la plupart été découverts au 20e siècle.
En 1935, le Dr Rossi Belgrano a étudié l’influence des médicaments sur le temps de coagulation à l’hôpital Durand de Buenos Aires. À l’époque, il était courant d’utiliser de l’huile camphrée pendant les périodes postopératoires, et ses études ont montré qu’elle augmentait le temps de coagulation de trois à dix minutes. En revanche, selon les résultats obtenus en laboratoire, l’alcool diminue le temps de coagulation et il est donc conseillé de ne pas l’utiliser.
Le premier indice de la complexité réelle du système de coagulation est apparu avec la découverte de la proaccelerine (plus tard appelée facteur V) par Paul Owren (1905-1990) en 1947. Il a ensuite postulé que sa fonction serait de générer de l’accélérine (facteur VI), qui deviendrait plus tard la forme activée du facteur V (Va) ; aujourd’hui, le titre de facteur VI n’est plus utilisé.
Le facteur VII (également connu sous le nom d’accélérateur sérique de la conversion de la prothrombine ou proconvertine, précipité par le sulfate de baryum) a été découvert presque simultanément en 1949 et 1951 par différents groupes.
Le facteur VIII, qui s’est avéré déficient dans l’entité clinique reconnue comme l’hémophilie A, dont l’étiologie était inconnue, a été découvert dans les années 1950 et est également connu sous le nom de globuline antihémophilique en raison de sa capacité à corriger l’hémophilie A.
Le facteur IX a été découvert en 1952 chez un jeune patient atteint d’hémophilie B, Stephen Christmas (1947-1993). Son déficit a été décrit par le Dr Roesemary Biggs et le professeur R.G. MacFarlane à Oxford, au Royaume-Uni. Le facteur a donc été appelé « facteur Christmas ». Christmas a vécu au Canada et a fait campagne pour des transfusions sanguines sûres jusqu’à sa mort, à l’âge de 46 ans, des suites d’un sida acquis par transfusion. Un autre nom pour le facteur est le composant de la thromboplastine plasmatique, un nom donné par un groupe indépendant en Californie.
Le facteur Hageman, aujourd’hui connu sous le nom de facteur XII, a été identifié en 1955 chez un patient asymptomatique présentant un temps de saignement prolongé, nommé John Hageman. Vient ensuite le facteur X, ou facteur Stuart-Prower, découvert en 1956. Ce facteur a été identifié chez Miss Audrey Prower, de Londres, qui présentait une tendance hémorragique à vie. En 1957, un groupe américain a identifié le même facteur chez M. Rufus Stuart. Les facteurs XI et XIII ont été identifiés respectivement en 1953 et 1961.
L’idée que le processus de coagulation est une cascade a été énoncée presque simultanément par MacFarlane au Royaume-Uni et par Davie et Ratnoff aux États-Unis.
L’utilisation de chiffres romains au lieu d’éponymes ou de noms systématiques a été décidée lors des conférences annuelles sur l’hémostase (à partir de 1955). En 1962, un consensus s’est dégagé sur la numérotation des facteurs I à XII, qui a donné naissance à l’actuel Comité international de la thrombose et de l’hémostase (CITH). L’attribution des numéros a pris fin en 1963 après la dénomination du facteur XIII. Les noms de facteur Fletcher et de facteur Fitzgerald ont ensuite été donnés à d’autres protéines liées à la coagulation, appelées respectivement prékallikréine et quininogène de haut poids moléculaire.
Les facteurs III et VI ne sont actuellement pas attribués, car la thromboplastine n’a jamais été identifiée et s’est avérée être un groupe de dix facteurs supplémentaires, tandis que l’accélérine s’est avérée être en fait la forme activée du facteur V.
Chez d’autres espèces
Tous les mammifères possèdent un processus de coagulation extrêmement interdépendant, faisant appel à un certain nombre de processus cellulaires et de sérine-protéases combinés. En fait, il est possible pour tout facteur de coagulation mammalien d’activer sa cible équivalente chez n’importe quel autre mammifère. Le seul autre animal connu pour utiliser des sérines protéases dans son processus de coagulation est la limule.