La pseudo-hypoparathyroïdie (PHP) est une entité hétérogène caractérisée par une hypocalcémie et une hyperparathyroïdie secondaire (hyperphosphatémie).
Étiologie
Résistance à l’action biologique de la parathormone (PTH) circulante (PTH élevée).
Cette affection a été décrite par Fuller Albright en 1942. La PTH agit en se liant à un récepteur membranaire, la PTH/PTHrP, qui active la protéine Gs et la voie de l’AMP cyclique. Les effets de la PTH visent à maintenir une calcémie normale et consistent en une augmentation de la réabsorption du calcium au niveau du tubule contourné distal du rein, en une stimulation de la transcription de la 1-hydroxylase rénale et en une diminution de la réabsorption tubulaire du phosphate. Ces actions peuvent être étudiées en mesurant la calciurie de 24 heures, le calcitriol plasmatique, la réabsorption tubulaire du phosphate et l’AMPc urinaire, respectivement ; leur bon équilibre se traduit par des niveaux normaux de calcémie et de phosphatémie.
Il existe différentes expressions phénotypiques et biochimiques de la PHP, avec diverses étiologies, de sorte que cette entité est classée en sous-types (tableau de diagnostic différentiel des types de PHP).
La PHP de type l-a est autosomique dominante et se manifeste par le phénotype d’Albright (AHO), qui consiste en une brachydactylie, un visage rond, une petite taille, une obésité, des ossifications sous-cutanées et un retard mental. Son étiologie est expliquée par des mutations inactivantes dans le gène codant pour la protéine Gsa (GNAS), avec une réduction de 50 % de l’ARNm Gsa dans les fibroblastes des patients atteints. La présence de mutations dans le gène GNAS n’est pas exclusive de cette entité, car elle a été décrite chez des patients présentant le phénotype AHO sans répercussions biochimiques, ce qui est appelé pseudopseudohypoparathyroïdie (PPHP). En outre, la même mutation du gène GNAS peut être responsable, chez les membres d’une même famille, d’une PHP de type I-a ou d’une PPHP, selon que le gène muté est transmis par la mère ou par le père, respectivement. Ce schéma dans lequel le phénotype de la maladie dépend de l’origine parentale de l’allèle muté est appelé « empreinte ».
La résistance à d’autres hormones dépendant du système protéique Gsa, telles que la TSH, les gonadotrophines et le glucagon et, plus récemment, la GH, peut être observée.
Le diagnostic de résistance à la PTH est établi lorsque l’AMPc urinaire n’augmente pas et qu’aucune réponse phosphaturique n’est obtenue après l’administration de PTH synthétique.
La PHP de type I-b diffère de celle de type I-a par l’absence du phénotype AHO et par le fait qu’elle ne présente pas de résistance plurihormonale, bien que de légères élévations de la TSH correspondant à une résistance à cette hormone aient été récemment décrites. Le défaut est limité à l’action rénale de la PTH et est mis en évidence par l’absence d’augmentation de l’AMPc urinaire ou de la phosphaturie lors de l’administration de PTH synthétique. L’anomalie moléculaire a été localisée sur le chromosome 20q13.3, où se trouve le gène GNAS, et est transmise avec la caractéristique d’empreinte du type I-a, mais sans affecter la région codante de la protéine Gs9.
La PHP de type I-c est caractérisée par le phénotype AHO, la résistance à l’action de la PTH, mais une activité normale de la protéine Gs.
La PHP de type II ne présente pas de phosphaturie lors de l’administration de PTH, bien que l’AMPc urinaire augmente, elle ne présente pas le phénotype AHO, la résistance pluri-hormonale et n’est pas familiale. Certains auteurs pensent qu’il s’agirait de l’expression d’une carence en vitamine D, plutôt que d’une entité différente, l’hypocalcémie étant elle-même responsable de la résistance rénale à la PTH.
La PHP de type II apparaît donc comme une entité hétérogène, associée à des défauts de transmission du signal induit par la PTH, distaux par rapport à la génération d’AMPc, ou impliquant d’autres voies de transmission du stimulus.
Diagnostic
Le diagnostic est généralement posé à l’âge pédiatrique, soit par l’étude de l’hypocalcémie symptomatique, soit par l’étude du phénotype caractérisant un certain sous-groupe. La réponse urinaire de l’AMPc et de la phosphaturie à l’administration de PTH synthétique est mesurée dans les conditions déjà établies de normocalcémie et de normovitaminose D. Si les deux sont normales, un diagnostic de carence en vitamine D avec hyperparathyroïdie secondaire est posé et la PHP est exclue. Si seule la réponse à l’AMPc est obtenue, cela correspondrait à une PHP II et si les deux réponses sont altérées, le diagnostic final serait une PHP I-b. Enfin, lorsque le rétablissement à long terme de l’hypocalcémie a normalisé l’hyperparathyroïdie secondaire, nous pensons à un niveau adéquat de sensibilité du capteur de calcium dans les cellules parathyroïdiennes productrices de PTH.