Puberté tardive

Encyclopédie

On parle de retard de puberté lorsqu’une personne présente un développement incomplet des caractéristiques sexuelles spécifiques au-delà de l’âge habituel d’apparition de la puberté. Bien qu’une personne puisse ne pas présenter de signes physiques ou hormonaux indiquant le début de la puberté, aux États-Unis, on considère que les filles ont un retard de puberté si elles n’ont pas développé leurs seins avant l’âge de 13 ans ou si elles n’ont pas eu leurs règles avant l’âge de 15 ans. Les garçons sont considérés comme ayant un retard de puberté s’ils ne présentent pas d’hypertrophie des testicules à l’âge de 14 ans. Le retard de puberté touche environ 2 % des adolescents.

Le plus souvent, la puberté peut être retardée de plusieurs années tout en se déroulant normalement. Dans ce cas, on considère qu’il s’agit d’un retard constitutionnel de croissance et de puberté, une variante courante du développement physique normal. Le retard de la puberté peut également être dû à diverses causes telles que la malnutrition, diverses maladies systémiques ou des défauts du système reproducteur (hypogonadisme) ou de la réactivité de l’organisme aux hormones sexuelles. Le bilan initial d’un retard de puberté qui n’est pas dû à une maladie chronique consiste à mesurer les taux sériques de FSH, LH et testostérone/estradiol, ainsi qu’à effectuer une radiographie de l’âge osseux. Si une anomalie permanente du système reproducteur est évidente, le traitement consiste généralement à remplacer les hormones appropriées (testostérone/dihydrotestostérone pour les garçons, œstradiol et progestérone pour les filles).

Moments et définitions

On parle de puberté tardive lorsqu’un garçon ou une fille n’a pas commencé sa puberté mais que deux écarts-types ou environ 95 % des garçons et des filles issus de milieux similaires ont commencé leur puberté. Chez les filles nord-américaines, la puberté est considérée comme tardive lorsque le développement des seins n’a pas commencé à l’âge de 13 ans, lorsque les règles n’ont pas commencé à l’âge de 15 ans et lorsqu’il n’y a pas d’augmentation du taux de croissance. Une progression lente à travers les stades de Tanner ou l’absence de ménarche 3 ans après le développement des seins peut également être considérée comme une puberté tardive. Aux États-Unis, l’âge auquel la puberté commence chez les filles dépend largement de leur origine raciale. La puberté tardive se traduit par une absence de développement mammaire à 12,8 ans pour les filles blanches et à 12,4 ans pour les filles noires. L’absence de menstruation à l’âge de 15 ans, quelle que soit l’ethnie, est considérée comme tardive.

Chez les garçons nord-américains, la puberté est considérée comme tardive lorsque les testicules ont un diamètre inférieur à 2,5 cm ou un volume inférieur à 4 ml à l’âge de 14 ans. La puberté tardive est plus fréquente chez les garçons. Bien que l’absence de pilosité pubienne ou axillaire soit fréquente chez les garçons et les filles présentant un retard de puberté, la présence de pilosité sexuelle est due à la sécrétion d’hormones sexuelles surrénaliennes sans rapport avec les hormones sexuelles produites par les ovaires et les testicules. L’âge du début de la puberté dépend de la génétique, de l’état de santé général, du statut socio-économique et de l’exposition à l’environnement.
Les enfants qui vivent plus près de l’équateur, à basse altitude, dans les villes et autres zones urbaines commencent généralement le processus de la puberté plus tôt que leurs homologues. Les enfants souffrant d’obésité légère à morbide sont également plus susceptibles de commencer leur puberté plus tôt que les enfants de poids normal. La variation des gènes liés à l’obésité, tels que FTO ou NEGRI, a été associée à une puberté précoce. Les enfants dont les parents ont commencé la puberté plus tôt sont également plus susceptibles de connaître eux-mêmes la puberté, en particulier chez les femmes dont l’apparition des règles était corrélée entre les mères et les filles et entre les sœurs.

Les causes

Les retards de puberté peuvent être classés en quatre catégories, de la plus fréquente à la moins fréquente :
Les garçons et les filles qui sont en bonne santé mais dont le rythme de développement physique est plus lent que la moyenne présentent un retard constitutionnel qui se traduit par un retard de la puberté. Il s’agit de la cause la plus fréquente de retard de puberté chez les filles (30 %) et encore plus chez les garçons (65 %). Elle peut être héréditaire et jusqu’à 80 % des variations de l’âge de la puberté sont dues à des facteurs génétiques. Ces enfants ont des antécédents de petite taille par rapport à leurs pairs de même âge pendant l’enfance, mais leur taille est appropriée pour l’âge osseux, ce qui signifie qu’ils ont un retard de maturation du squelette avec un potentiel de croissance future. Il est souvent difficile de déterminer s’il s’agit d’un véritable retard constitutionnel de croissance et de puberté ou d’une pathologie sous-jacente, car les tests de laboratoire ne sont pas toujours discriminants. En l’absence d’autres symptômes, la petite taille, le retard de taille et de poids et le retard de puberté peuvent être les seules manifestations cliniques de certaines maladies chroniques, dont la maladie cœliaque.
Lorsque des enfants en sous-poids ou malades présentent un retard de puberté, il est justifié de rechercher des maladies qui provoquent un retard temporaire et réversible de la puberté. Les maladies chroniques telles que la drépanocytose, la thalassémie, la mucoviscidose, le VIH/SIDA, l’hypothyroïdie, les maladies rénales chroniques et les troubles gastro-entériques chroniques (tels que la maladie cœliaque et les maladies inflammatoires de l’intestin) entraînent un retard dans l’activation de la région hypothalamique du cerveau qui envoie les signaux de déclenchement de la puberté. Les personnes ayant survécu à un cancer pendant l’enfance peuvent également présenter un retard de puberté dû aux traitements anticancéreux, en particulier les garçons. Le type de traitement, la quantité d’exposition/la dose de médicaments et l’âge pendant le traitement déterminent le niveau d’atteinte des gonades chez les jeunes patients présentant un risque moindre d’effets négatifs sur la reproduction.

L’exercice physique excessif et le stress physique, en particulier chez les athlètes, peuvent également retarder l’apparition de la puberté. Les troubles de l’alimentation tels que la boulimie et l’anorexie peuvent également affecter la puberté en raison de la malnutrition. Par ailleurs, il a été démontré que les régimes amaigrissants à faible teneur en glucides diminuent la stimulation de l’insuline, qui à son tour ne stimule pas les neurones à kisspeptine, essentiels à la libération des hormones qui déclenchent la puberté. Cela montre que les enfants restreints en glucides et les enfants atteints de diabète sucré de type 1 peuvent avoir une puberté retardée.
L’insuffisance primaire des ovaires ou des testicules (gonades) entraîne un retard de la puberté en raison de l’absence de réponse hormonale de la part des récepteurs finaux de l’axe HHG. Dans ce scénario, le cerveau envoie de nombreux signaux hormonaux (gonadotrophine élevée), mais les gonades sont incapables de répondre à ces signaux, ce qui entraîne un hypogonadisme hypergonadotrope. L’hypogonadisme hypergonadotrope peut être causé par des anomalies congénitales ou acquises.

Les troubles congénitaux comprennent la cryptorchidie non traitée, où les testicules ne descendent pas de l’abdomen. D’autres troubles congénitaux sont de nature génétique. Chez les hommes, il peut y avoir des malformations des tubules séminifères comme dans le syndrome de Klinefelter (la cause la plus fréquente chez les hommes), des défauts dans la production de stéroïdes testiculaires, des mutations des récepteurs qui empêchent les hormones testiculaires de fonctionner, des anomalies chromosomiques comme le syndrome de Noonan, ou des problèmes avec les cellules qui forment les testicules. Les femmes peuvent également présenter des anomalies chromosomiques telles que le syndrome de Turner (la cause la plus fréquente chez les filles), la dysgénésie gonadique XX et la dysgénésie gonadique XY, des problèmes dans la voie de synthèse des hormones ovariennes tels que le déficit en aromatase, ou des malformations anatomiques congénitales telles que l’agénésie müllérienne.

Les maladies acquises comprennent l’orchite ourlienne, l’infection par le coxsackievirus B, l’irradiation, la chimiothérapie ou les traumatismes. Toutes ces maladies entraînent une insuffisance gonadique.
L’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique peut également être affecté au niveau du cerveau. Le cerveau n’envoie pas de signaux hormonaux aux gonades (faible taux de gonadotrophines), ce qui fait que les gonades ne sont jamais activées et qu’il en résulte un hypogonadisme hypogonadotrope. L’axe HHG peut être perturbé à deux endroits, au niveau hypothalamique ou hypophysaire. Les troubles du SNC tels que les tumeurs cérébrales de l’enfant (craniopharyngiome, prolactinome, germinome, gliome) peuvent perturber la communication entre l’hypothalamus et l’hypophyse. Les tumeurs hypophysaires, en particulier les prolactinomes, peuvent augmenter le taux de dopamine, ce qui a un effet inhibiteur sur l’axe HHG. Les troubles hypothalamiques comprennent le syndrome de Prader-Willi et le syndrome de Kallmann, mais la cause la plus fréquente de l’hypogonadisme hypogonadotrope est un déficit fonctionnel de l’hormone régulatrice produite par l’hypothalamus, l’hormone de libération des gonadotrophines ou GnRH.

Diagnostic

Les endocrinologues pédiatres sont les médecins les mieux formés et les plus expérimentés dans l’évaluation de la puberté tardive. Une anamnèse approfondie, un examen des systèmes, du schéma de croissance et un examen physique, ainsi que des tests de laboratoire et d’imagerie médicale, révèlent la plupart des maladies et affections systémiques capables d’arrêter le développement ou de retarder la puberté, ainsi que des indices de certains syndromes reconnaissables affectant le système reproductif. Une évaluation médicale rapide est une nécessité, car jusqu’à la moitié des filles présentant un retard de puberté ont une pathologie sous-jacente.
Les enfants souffrant d’un retard constitutionnel signalent qu’ils sont plus petits que leurs camarades, que leur croissance s’est ralentie et qu’ils sont plus minces qu’eux. Leur croissance a commencé à ralentir des années avant la poussée de croissance secondaire à la puberté, ce qui permet de différencier un retard constitutionnel d’un trouble lié à l’axe HHG. Un historique familial complet avec les âges de la puberté des parents peut également fournir un point de référence pour l’âge attendu de la puberté. Les paramètres de mesure de la croissance chez les enfants soupçonnés de présenter un retard constitutionnel comprennent la taille, le poids, la vitesse de croissance et le calcul de la taille moyenne des parents, qui représente la taille prévue de l’enfant à l’âge adulte.

Les habitudes alimentaires et l’activité physique, ainsi que les antécédents de maladie grave et de médication, peuvent fournir des indices sur la cause du retard de puberté. Les retards de croissance et de puberté peuvent être les premiers signes de maladies chroniques graves telles que les troubles métaboliques, y compris les maladies inflammatoires de l’intestin et l’hypothyroïdie. Des symptômes tels que la fatigue, la douleur et un mode de défécation anormal suggèrent une maladie chronique sous-jacente. Un IMC bas peut amener un médecin à diagnostiquer un trouble de l’alimentation, une malnutrition, une maltraitance infantile ou des troubles gastro-intestinaux chroniques.
Une forme eunuchoïde, où l’envergure des bras dépasse la taille de plus de 5 cm, suggère un retard de fermeture de la plaque de croissance dû à un hypogonadisme. Le syndrome de Turner présente des caractéristiques diagnostiques uniques, notamment des plis cutanés latéraux sur le cou, une petite taille, une poitrine large et une ligne de démarcation des cheveux basse. Le syndrome de Klinefelter se caractérise par une grande taille et des testicules petits et fermes.



L’absence d’odorat (anosmie) et la puberté tardive sont des indications cliniques caractéristiques du syndrome de Kallmann. Les déficiences en GnRH, l’hormone sécrétrice pulsatile produite par l’hypothalamus, peuvent provoquer des malformations congénitales telles qu’une fente labiale et une scoliose. La présence de symptômes neurologiques tels que des maux de tête et des troubles de la vue suggère une affection cérébrale, telle qu’une tumeur cérébrale provoquant un hypopituitarisme. La présence de symptômes neurologiques et d’une galactopoïèse sont des signes d’un taux élevé de prolactine, ce qui pourrait indiquer un effet secondaire d’un médicament ou un prolactinome.
La maturation osseuse étant un bon indicateur de la maturation physique globale, une radiographie de la main et du poignet gauches pour évaluer l’âge osseux permet généralement de savoir si l’enfant a atteint un stade de maturation physique où la puberté devrait survenir. Une radiographie montrant un âge osseux inférieur à 11 ans chez les filles ou inférieur à 13 ans chez les garçons (malgré un âge chronologique plus élevé) indique très souvent un retard constitutionnel de la puberté. Une IRM du cerveau doit être envisagée si des symptômes neurologiques sont présents en même temps qu’un retard de puberté, deux signes indiquant une tumeur hypophysaire ou hypothalamique. Une IRM peut également confirmer le diagnostic de syndrome de Kallmann en raison de l’absence ou du développement anormal des voies olfactives. Toutefois, en l’absence de symptômes neurologiques clairs, l’IRM peut ne pas être l’option la plus rentable. Une échographie pelvienne peut détecter des anomalies anatomiques, notamment la cryptorchidie et l’agénésie müllérienne.

La première étape de l’évaluation des garçons et des filles présentant un retard de puberté consiste à différencier les diverses causes de retard de puberté. Le retard constitutionnel peut être évalué à l’aide d’une anamnèse complète, de l’âge physique et de l’âge osseux. La malnutrition et les maladies chroniques peuvent être diagnostiquées grâce à l’histoire clinique et aux tests spécifiques à la maladie. Les examens de dépistage de routine comprennent une numération sanguine complète, une vitesse de sédimentation des érythrocytes et des études thyroïdiennes.
L’hypogonadisme peut être différencié de l’hypogonadisme hyper- et hypogonadotrope en mesurant l’hormone folliculostimulante (FSH) et l’hormone lutéinisante (LH) sériques (gonadotrophines pour mesurer la production hypophysaire) et l’œstradiol chez les filles (pour mesurer la production gonadique). À l’âge de 10-12 ans, les filles souffrant d’insuffisance ovarienne et les garçons souffrant d’insuffisance testiculaire présentent des taux élevés de LH et de FSH, car le cerveau tente d’initier la puberté, mais les gonades ne répondent pas à ces signaux. La stimulation de l’organisme par l’administration d’une version synthétique de l’hormone de libération des gonadotrophines (GnRH, l’hormone hypothalamique) permet de différencier un retard constitutionnel de la puberté d’un déficit en GnRH chez les garçons, bien qu’aucune étude n’ait été réalisée chez les filles pour le prouver. Il suffit souvent de mesurer les taux de base de gonadotrophine pour faire la différence entre les deux.
Chez les filles souffrant d’hypogonadisme hypogonadotrope, le taux de prolactine sérique est mesuré afin de déterminer si elles sont atteintes d’un prolactinome, une tumeur hypophysaire. Des taux élevés de prolactine justifient des examens complémentaires par IRM, à moins que des médicaments induisant la production de prolactine puissent être identifiés. Si l’enfant présente des symptômes neurologiques, il est recommandé au médecin d’effectuer une IRM de la tête pour détecter d’éventuelles lésions cérébrales. Chez les filles atteintes d’hypogonadisme hypergonadotrope, un caryotype permet d’identifier des anomalies chromosomiques, dont la plus fréquente est le syndrome de Turner. Chez les garçons, un caryotype est indiqué lorsqu’il existe une possibilité que l’enfant soit atteint d’une anomalie congénitale des gonades telle que le syndrome de Klinefelter. Chez les garçons et les filles dont le caryotype est normal, les défauts de synthèse des hormones stéroïdes sexuelles surrénaliennes peuvent être identifiés en mesurant la 17-hydroxylase, une enzyme importante impliquée dans la production d’hormones sexuelles.

Gestion médicale

Les objectifs de l’hormonothérapie à court terme sont d’induire le début du développement sexuel et d’induire des poussées de croissance, mais elle devrait être limitée aux enfants souffrant de détresse ou d’anxiété graves dues à leur retard de puberté. L’âge osseux doit être surveillé fréquemment afin d’éviter une fermeture prématurée du cartilage de croissance, ce qui retarde la croissance.
Si un enfant est en bonne santé mais présente un retard constitutionnel de croissance et de puberté, on peut le rassurer et lui donner un pronostic basé sur l’âge osseux. Aucune autre intervention n’est généralement nécessaire, mais il est recommandé de procéder à une nouvelle évaluation en mesurant le taux de testostérone ou d’œstrogène dans le sérum. En outre, le diagnostic d’hypogonadisme peut être exclu une fois que l’adolescent a commencé sa puberté à l’âge de 16-18 ans. Les garçons de plus de 14 ans dont la croissance est gravement entravée ou qui souffrent d’une grave détresse liée à l’absence de puberté peuvent commencer à prendre de la testostérone pour augmenter leur taille. Le traitement à la testostérone peut également être utilisé pour stimuler le développement sexuel, mais il peut bloquer la plaque de croissance et arrêter prématurément la croissance s’il n’est pas administré avec précaution.
Une autre option thérapeutique est l’utilisation d’un inhibiteur de l’aromatase pour inhiber la conversion des androgènes en œstrogènes, car les œstrogènes sont responsables de l’arrêt du développement de la plaque de croissance et donc de la croissance. Cependant, en raison des effets secondaires, la thérapie à la testostérone seule est plus fréquemment utilisée. En général, ni l’hormone de croissance ni les inhibiteurs de l’aromatase ne sont recommandés dans le cas d’un retard de croissance constitutionnel pour augmenter la croissance. Les filles peuvent être mises sous œstrogènes pour les mêmes raisons que leurs homologues masculins. En général, les études n’ont pas montré de différences significatives en termes de taille finale à l’âge adulte entre les adolescents traités avec des stéroïdes sexuels et ceux observés sans traitement.

Si le retard est dû à une maladie systémique ou à la malnutrition, l’intervention thérapeutique se concentrera probablement sur ces conditions. Chez les patients atteints de la maladie cœliaque, un diagnostic précoce et la mise en place d’un régime sans gluten préviennent les complications à long terme et permettent de rétablir une maturation normale. Un traitement par hormones thyroïdiennes est nécessaire en cas d’hypothyroïdie.
Alors que les garçons et les filles souffrant d’un retard constitutionnel présentent des taux normaux d’hormones sexuelles après la puberté, un déficit en gonadotrophines ou un hypogonadisme peut nécessiter une thérapie de remplacement des stéroïdes sexuels tout au long de la vie. Chez les filles souffrant d’insuffisance ovarienne primaire, l’œstrogène doit être introduit lorsque le début de la puberté est attendu. Les progestatifs sont généralement ajoutés après un développement adéquat des seins, environ 12 à 24 mois après le début de l’œstrogène, car le fait de commencer le traitement progestatif trop tôt peut avoir un effet négatif sur le développement des seins.



Après un développement adéquat des seins, l’administration d’œstrogènes et de progestatifs sur une base cyclique peut aider à établir des menstruations régulières une fois que la puberté a commencé. L’objectif est que la maturation sexuelle soit achevée en 2 à 3 ans. Une fois la maturation sexuelle achevée, une période d’essai sans hormonothérapie permet de déterminer si la jeune fille a besoin d’un traitement à vie. Les filles présentant un déficit congénital en GnRH ont besoin d’un supplément d’hormones sexuelles suffisant pour maintenir les niveaux corporels dans la limite du niveau pubertaire attendu nécessaire pour induire l’ovulation, en particulier lorsque la fertilité est en jeu. Les garçons souffrant d’une insuffisance testiculaire primaire devront prendre de la testostérone à vie. L’administration pulsatile de GnRH, de LH hebdomadaire ou de hCG et de FSH peut être utilisée pour induire la fertilité à l’âge adulte chez les hommes et les femmes.
Les garçons de plus de 12 ans atteints d’hypogonadisme hypogonadotrope sont le plus souvent traités par la testostérone à court terme, tandis que les hommes souffrant d’insuffisance testiculaire reçoivent de la testostérone à vie. Le choix de la formulation (usage topique ou injection) dépend de la préférence de l’enfant et de sa famille, ainsi que de la tolérance aux effets secondaires. Bien que la thérapie à la testostérone seule entraîne l’apparition de la puberté, l’administration pulsatile de GnRH ou de hCG avec la rFSH peut être nécessaire pour augmenter le potentiel de fertilité.

La hCG seule peut être utilisée chez les garçons présentant une apparition spontanée de la puberté dans les formes non permanentes d’hypogonadisme hypogonadotrope et la rFSH peut être ajoutée en cas de faible numération des spermatozoïdes après 6 à 12 mois de traitement. L’hypogonadisme hypogonadotrope permanent doit être considéré comme permanent lorsque la puberté n’a pas commencé après un an de traitement. Les filles souffrant d’hypogonadisme hypogonadotrope commencent par suivre la même thérapie aux stéroïdes sexuels que leurs homologues souffrant d’un retard constitutionnel. Cependant, les doses sont progressivement augmentées jusqu’à atteindre les niveaux de remplacement de l’adulte. La dose d’œstrogènes est ajustée en fonction de la capacité de la femme à avoir des saignements perturbateurs et à maintenir une densité osseuse adéquate. La stimulation de la fertilité doit également se faire par l’administration pulsatile de GnRH.
L’hormone de croissance est une autre option qui a été décrite, mais elle ne doit être utilisée qu’en cas de déficit avéré en hormone de croissance, comme dans le cas de la petite taille idiopathique. Il n’a pas été démontré que les enfants souffrant d’un retard constitutionnel bénéficient d’un traitement par hormone de croissance. Bien que les taux sériques d’hormone de croissance soient faibles en cas de retard pubertaire constitutionnel, ils augmentent après le traitement par l’hormone sexuelle et, dans de tels cas, l’hormone de croissance n’est pas suggérée pour accélérer la croissance.

La carence en vitamine A est l’un des facteurs étiologiques du retard de maturation pubertaire. La supplémentation en rétinol et en fer chez les garçons normaux et les filles présentant un retard constitutionnel avec carence en vitamine A est aussi efficace que l’hormonothérapie pour induire la croissance et la puberté. D’autres thérapies axées sur les modulateurs plus discrets de l’axe HHG, notamment la kisspeptine et la neurokinine B, sont en cours de développement. En cas de retard important de la puberté dû à l’hypogonadisme, une évaluation par un psychologue ou un psychiatre, ainsi que des conseils et un environnement favorable, constituent une thérapie complémentaire importante pour l’enfant. Le passage des soins pédiatriques aux soins pour adultes est également crucial, car de nombreux enfants sont perdus lors de ce changement.

Perspectives

Le retard constitutionnel de croissance et de puberté est une variante du développement normal qui n’a pas de conséquences à long terme sur la santé ; cependant, il peut avoir des effets psychologiques durables. Les adolescents souffrant d’un retard de puberté présentent des niveaux d’anxiété et de dépression plus élevés que leurs pairs. Les garçons et les filles souffrant d’un retard de puberté présentent également une baisse des résultats scolaires pendant leur adolescence, mais aucun changement dans les résultats scolaires à l’âge adulte n’a été identifié.
Il existe des données contradictoires sur la question de savoir si les enfants présentant des poussées de croissance constitutionnelles et une puberté tardive atteignent leur taille potentielle. L’opinion la plus répandue est que ces enfants rattrapent leur retard pendant les poussées de croissance pubertaire et ont simplement une taille plus courte avant l’apparition de la puberté tardive. Cependant, certaines études montrent que ces enfants ont une taille inférieure de 4 à 11 centimètres à la taille attendue, et les facteurs qui peuvent affecter la taille finale sont notamment la petite taille de la famille et la poussée de croissance prépubertaire. Le retard de puberté peut également affecter la masse osseuse et le développement ultérieur de l’ostéoporose. Les hommes souffrant d’un retard pubertaire ont souvent une densité minérale osseuse faible ou normale, qui n’est pas affectée par la thérapie androgénique. Les femmes sont plus susceptibles d’avoir une densité osseuse plus faible et donc un risque plus élevé de fractures avant même l’apparition de la puberté. En outre, la puberté tardive est associée à un risque accru de troubles cardiovasculaires et métaboliques chez les femmes uniquement, mais semble également protéger contre le cancer du sein et de l’endomètre chez les femmes et contre le cancer des testicules chez les hommes.

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