Le récepteur c-MET, également connu sous le nom de récepteur Met tyrosine-protéine kinase ou récepteur du facteur de croissance des hépatocytes (HGFR), est une protéine qui, chez l’homme, est codée par le gène MET. La protéine précurseur à chaîne unique est clivée après traduction pour produire les sous-unités alpha et bêta, qui sont liées par une liaison disulfure pour former le récepteur évolué.
Le MET est un récepteur tyrosine kinase à étape unique, essentiel au développement embryonnaire, à l’organogenèse et à la cicatrisation des plaies. Le facteur de croissance des hépatocytes/facteur de diffusion (HGF/SF) et son isoforme d’épissage (NK1, NK2) sont les seuls ligands connus du récepteur MET. Le gène MET est normalement exprimé dans les cellules d’origine épithéliale, alors que l’expression du HGF/SF est limitée aux cellules d’origine mésenchymateuse. Lorsque le HGF/SF se lie au récepteur MET qui lui est associé, il induit sa dimérisation par un mécanisme qui n’est pas encore totalement compris et conduit à son activation.
L’activation anormale de MET dans le cancer est corrélée à un mauvais pronostic, car MET active de manière aberrante déclenche la croissance de la tumeur, la formation de nouveaux vaisseaux sanguins (angiogenèse) qui fournissent des nutriments à la tumeur, et la propagation du cancer à d’autres organes (métastases). La protéine MET est altérée dans de nombreux types de tumeurs malignes humaines, telles que les cancers du rein, du foie, de l’estomac, du sein et du cerveau. Normalement, seules les cellules souches et progénitrices expriment MET, ce qui permet à ces cellules de se développer de manière invasive pour générer de nouveaux tissus chez l’embryon ou régénérer des tissus endommagés chez l’adulte. Cependant, on pense que les cellules souches cancéreuses utilisent la capacité des cellules souches normales à exprimer MET et deviennent ainsi la cause de la persistance du cancer et de sa propagation à d’autres sites du corps. La surexpression de Met/HGFR et son activation autocrine par la co-expression de son ligand de facteur de croissance hépatocytaire ont été impliquées dans l’oncogenèse.
Plusieurs mutations du gène MET sont associées au carcinome rénal papillaire.
Gène
Le proto-oncogène MET (GeneID : 4233) a une longueur totale de 125 982 pb et est situé au locus 7q31 sur le chromosome 7. MET est transcrit en un ARNm mature de 6 641 pb, qui est ensuite traduit en une protéine MET de 1 390 acides aminés.
Protéines
MET est un récepteur tyrosine kinase (RTK) qui est produit sous la forme d’un précurseur à chaîne unique. Le précurseur est clivé protéolytiquement au niveau d’un site de furine pour produire une sous-unité α extracellulaire hautement glycosylée et une sous-unité β transmembranaire, qui sont reliées entre elles par un pont disulfure.
Un segment juxtamembranaire contenant :
Voie de signalisation MET
L’activation de MET par son ligand HGF induit l’activité catalytique de la kinase MET, qui déclenche la transphosphorylation des tyrosines Tyr 1234 et Tyr 1235. Ces deux tyrosines se lient à divers transducteurs de signaux, déclenchant ainsi toute une série d’activités biologiques induites par MET, collectivement connues sous le nom de programme de croissance invasif. Les transducteurs interagissent directement avec le site d’ancrage multisubstrat de MET, comme GRB2, SHC, SRC et la sous-unité régulatrice p85 de la phosphatidylinositol-3 kinase (PI3K), ou indirectement par l’intermédiaire de la protéine d’échafaudage Gab1.
Les deux Tyr 1349 et Tyr 1356 du site d’ancrage multisubstrat sont impliqués dans l’interaction avec GAB1, SRC et SHC, alors que seul le Tyr 1356 est impliqué dans le recrutement de GRB2, de la phospholipase C γ (PLC-γ), de p85 et de SHP2.
GAB1 est un coordinateur clé des réponses cellulaires à MET et se lie à la région intracellulaire de MET avec une grande avidité, mais une faible affinité. Lors de l’interaction avec MET, GAB1 est phosphorylé sur plusieurs résidus de tyrosine qui, à leur tour, recrutent un certain nombre d’effecteurs de signalisation, tels que PI3K, SHP2 et PLC-γ. La phosphorylation de GAB1 par MET produit un signal durable qui agit sur la plupart des voies de signalisation en aval.
Le couplage MET active de multiples voies de transduction du signal :
Intervention dans le développement
MET est le médiateur d’un programme complexe connu sous le nom de croissance invasive. L’activation de MET déclenche la mitogenèse et la morphogenèse.
Au cours du développement embryonnaire, la transformation du disque germinatif plat et bicouche en un corps tridimensionnel dépend de la transition de certaines cellules d’un phénotype épithélial à des cellules fusiformes au comportement mobile, un phénotype mésenchymateux. Ce processus est appelé transition épithélio-mésenchymateuse (TEM). Ce processus est appelé transition épithéliale-mésenchymateuse (TEM). Plus tard, au cours du développement embryonnaire, MET joue un rôle crucial dans la gastrulation, l’angiogenèse, la migration des myoblastes, le remodelage osseux et la formation des nerfs, entre autres. MET est essentielle pour l’embryogenèse, car les souris MET-/- meurent in utero en raison de graves défauts dans le développement du placenta. Avec l’ectodysplasine A, il a été démontré qu’elle est impliquée dans la différenciation des placodes anatomiques, les précurseurs des écailles, des plumes et des follicules pileux chez les vertébrés. En outre, MET est nécessaire pour des processus critiques tels que la régénération du foie et la cicatrisation des plaies chez l’adulte.
Le système HGF/MET est également impliqué dans le développement du myocarde. Les ARNm du HGF et du récepteur MET sont co-exprimés dans les cardiomyocytes à partir de E7.5, peu après la détermination du cœur, jusqu’à E9.5. Les transcrits pour le ligand et le récepteur du HGF sont détectés pour la première fois avant l’apparition du battement cardiaque et de la boucle, et persistent pendant la phase de boucle, lorsque la morphologie du cœur commence à se développer. Dans les études aviaires, le HGF a été trouvé dans la couche myocardique du canal auriculo-ventriculaire, à un stade de développement où la transformation épithéliale-mésenchymateuse (EMT) du coussin endocardique se produit. Cependant, MET n’est pas essentiel pour le développement cardiaque, car les souris α-MHCMet-KO présentent un développement cardiaque normal.
Expression
MET est normalement exprimée dans les cellules épithéliales, mais on la trouve également dans les cellules endothéliales, les neurones, les hépatocytes, les cellules hématopoïétiques et les cardiomyocytes néonataux. L’expression du HGF est limitée aux cellules d’origine mésenchymateuse.
Le HGF et d’autres facteurs de croissance activent la transcription de MET. Le promoteur de MET possède quatre sites de liaison putatifs pour ETS, une famille de facteurs de transcription qui contrôlent un certain nombre de gènes de croissance invasive. ETS1 active la transcription de MET in vitro. La transcription de MET est activée par HIF1 (hypoxia-inducible factor 1), qui est activé par une faible concentration intracellulaire d’oxygène. HIF1 peut se lier à l’un des nombreux éléments de réponse à l’hypoxie (HRE) dans le promoteur de MET. L’hypoxie active également la transcription du facteur AP-1, qui est impliqué dans la transcription de MET.
Signification clinique
La voie MET joue un rôle important dans le développement du cancer :
La régulation négative coordonnée de MET et de son effecteur en aval ERK2 (signal extracellulaire régulé kinase 2) par le miR-199a peut être efficace non seulement pour inhiber la prolifération cellulaire, mais aussi la motilité et l’invasivité des cellules tumorales.
L’amplification de MET est apparue comme un biomarqueur potentiel du sous-type de tumeur à cellules claires.
L’amplification du récepteur de surface cellulaire MET entraîne souvent une résistance aux thérapies anti-EGFR dans le cancer colorectal.
La base de données SFARIgene attribue à MET un score de 2,0 pour l’autisme, ce qui indique qu’il s’agit d’un candidat fort pour un rôle dans l’autisme. La base de données identifie également au moins une étude qui a établi un lien entre MET et la schizophrénie. Le gène a été impliqué pour la première fois dans l’autisme dans une étude qui a identifié un polymorphisme dans le promoteur du gène MET. Ce polymorphisme réduit la transcription de 50 %. En outre, la variante a été reproduite en tant que polymorphisme et il a été démontré qu’elle était enrichie chez les enfants atteints d’autisme et de troubles gastro-intestinaux. Une mutation rare a été trouvée chez deux membres d’une même famille, l’un atteint d’autisme et l’autre d’un trouble social et de la communication. Le rôle du récepteur dans le développement du cerveau est différent de celui qu’il joue dans d’autres processus de développement. L’activation du récepteur MET régule la formation des synapses et peut avoir un impact sur le développement et la fonction des circuits impliqués dans le comportement social et émotionnel.
Chez les souris adultes, MET est nécessaire pour protéger les cardiomyocytes du stress oxydatif lié à l’âge, de l’apoptose, de la fibrose et du dysfonctionnement cardiaque. En outre, les inhibiteurs de MET tels que le Crizotinib ou le PF-04254644 ont été testés comme traitements à court terme dans des modèles cellulaires et précliniques, et sont connus pour induire la mort des cardiomyocytes par la production de ROS, l’activation des caspases, l’altération du métabolisme et le blocage des canaux ioniques.
En cas de lésions cardiaques, le système HGF/MET joue un rôle important dans la protection du cœur en favorisant les effets de survie (anti-apoptotique et anti-autophagie) dans les cardiomyocytes, l’angiogenèse, l’inhibition de la fibrose, les signaux anti-inflammatoires et immunomodulateurs et la régénération par l’activation des cellules souches cardiaques.
Interaction avec les gènes suppresseurs de tumeurs
PTEN (homologue de la phosphatase et de la tensine) est un gène suppresseur de tumeur codant pour la protéine PTEN, qui présente une activité dépendante et indépendante de la phosphatase des lipides et des protéines. La protéine phosphatase PTEN est capable d’interférer avec la signalisation MET en déphosphorylant à la fois le PIP3 généré par la PI3K et l’isoforme p52 de la SHC. La déphosphorylation de la SHC inhibe le recrutement de l’adaptateur GRB2 activé de MET.
Il existe des preuves d’une corrélation entre l’inactivation du gène suppresseur de tumeur VHL et l’augmentation de la signalisation MET dans les carcinomes à cellules rénales (CCR) et dans la transformation cancéreuse du cœur.
Thérapies anticancéreuses ciblées sur HGF/MET
L’invasion tumorale et les métastases étant les principales causes de décès chez les patients atteints de cancer, l’interférence avec la signalisation MET semble être une approche thérapeutique prometteuse. Une liste complète des thérapies expérimentales ciblant le HGF et MET pour l’oncologie, actuellement en cours d’essais cliniques chez l’homme, peut être consultée ici.
Les inhibiteurs de kinase sont des molécules de faible poids moléculaire qui empêchent la liaison de l’ATP à MET, inhibant ainsi la transphosphorylation du récepteur et le recrutement des effecteurs en aval. Les limites des inhibiteurs de kinases incluent le fait qu’ils n’inhibent que l’activation de MET dépendante de la kinase et qu’aucun d’entre eux n’est totalement spécifique de MET.
Le HGF étant le seul ligand connu de MET, le blocage de la formation du complexe HGF:MET bloque l’activité biologique de MET. Des HGF tronqués, des anticorps anti-HGF neutralisants et une forme non dissociable de HGF ont été utilisés jusqu’à présent. La principale limite des inhibiteurs du HGF est qu’ils ne peuvent bloquer que l’activation de MET dépendante du HGF.
L’immunothérapie active des tumeurs exprimant MET peut être réalisée par l’administration de cytokines, telles que les interférons (IFN) et les interleukines (IL-2), qui déclenchent une stimulation non spécifique de nombreuses cellules du système immunitaire. Les IFN ont été testés en tant que thérapies pour de nombreux types de cancer et se sont avérés bénéfiques sur le plan thérapeutique. L’IL-2 est approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour le traitement des carcinomes rénaux métastatiques et des mélanomes, qui présentent souvent une activité MET dérégulée.
Interactions
Il a été démontré que MET interagit avec :